Lagos‘ Hafen war im 15. Jahrhundert Ausgangspunkt zahlreicher Afrikaexpeditionen, die Portugal unter Heinrich dem Seefahrer (Dom Henrique o Navegador) unternahm. Am 21. August 1415 startete unter Heinrichs Führung eine Flotte von 232 Schiffen zur Eroberung von Ceuta. Die maurische Festung, Gibraltar auf der afrikanischen Seite der Meerenge gegenüberliegend, war seinerzeit Endpunkt von Saharakarawanen und von erheblicher strategischer und wirtschaftlicher Bedeutung. Heinrich erhob Lagos zu einem bedeutenden Stützpunkt seiner Flotte und ließ hier ab etwa 1440 die Karavelle entwickeln und bauen. Dieser neue Schiffstyp nach dem Vorbild der arabischen Dhau war nicht nur seegängig und küstentauglich zugleich, sondern auch in der Lage, hoch am Wind zu segeln und gegen die vorherrschende Windrichtung zu kreuzen.

Ab 1433 stach der Seefahrer Gil Eanes mehrfach von Lagos aus in See, um schließlich erstmals über das Kap Bojador hinaus zu segeln. Das an der Nordwestküste Afrikas liegende Kap, das heute zu Westsahara gehört, galt damals als Grenze der Welt, ein Überschreiten als gefährlich oder gar unmöglich und der zurückzulegende Küstenverlauf Afrikas war überwiegend noch nicht kartographiert. Der Entdecker Gil Eanes, dessen Biographie weitgehend ungeklärt ist, wird heute in Lagos als Kind der Stadt geehrt und ein Platz im Ortszentrum, die Praça Gil Eanes, trägt seinen Namen.

Ein anderer Seefahrer, Rui de Sequeira, eroberte 1472 eine Benin-Festung namens Eko im heutigen Nigeria. Heute ist Lagos, das frühere Eko, mit 10 Millionen Einwohnern die größte Stadt Schwarzafrikas und weltweit viel bekannter als ihre Taufpatin in Portugal.

Durch die Afrikafahrten portugiesischer Schiffe gelangten schwarze Sklaven aus Guinea und dem Senegal erstmals in der Neuzeit nach Europa. Lagos erhielt 1444 einen bedeutenden Sklavenmarkt, dessen Gebäude noch heute besteht. Erst 1820 wurde der Menschenhandel verboten. Die ehemalige nigerianische Hauptstadt Lagos, heute die zweitgrößte Stadt Afrikas, wurde nach der portugiesischen Kleinstadt benannt. Sie war Ausgangshafen der Sklaventransporte für den Sklavenmarkt in Lagos/Portugal.

Im Jahr 1476 geriet Christoph Kolumbus vor Lagos bei einem Piratenüberfall in Seenot und gelangte dadurch erstmals nach Portugal.